THIS MONTH 肿瘤半月谈
作者：宸安生物? ? 时间：2019-02-16
科研新发现
能抗击癌症，也能抵御病菌感染，肠道菌群参与调节免疫系统
CD8+ T细胞，即表达CD8表面蛋白的淋巴T细胞，会通过T细胞受体蛋白（TCR）与抗原的结合来识别细菌或肿瘤细胞等目标。在这类免疫细胞中，有一部分还会产生一种叫作γ干扰素（IFN-γ）的蛋白，具有强劲的免疫调节作用，是机体抵抗病菌不可缺少的。健康人粪便中由11株细菌组成的混合物可以使小鼠结肠内CD8+IFN-γ+ T细胞变得更多。
研究人员引入致病菌，对配备11个菌株的小鼠进行考验。单增李斯特菌（?Listeria monocytogenes）是一种非常常见的、能引起食物中毒的细菌。病从口入后，接种过细菌混合物的小鼠有特定免疫细胞的加持，果然比对照组的无菌小鼠更能抵御感染。
更有意思的是，当致病菌不是通过消化道而是通过腹腔注射入侵时，接种过11个菌株的小鼠也表现出了更强的抗菌能力。也就是说，共生细菌带来的保护能力不限于肠道，而是广泛的免疫力加强。
之后，研究人员把肿瘤细胞移植到小鼠的皮肤制造出肿瘤模型小鼠。他们发现，拥有11株细菌的小鼠在肿瘤发生区域也有更多的CD8+IFN-γ+ T细胞，并且这些免疫细胞对肿瘤抗原有特异性，它们可以增强检查点阻断疗法的效果！
进一步检查后，研究人员发现，对抗肿瘤的这些免疫细胞并不是直接来自肠道，定植在小鼠大肠的11个菌株也没有离开肠道跑去其他地方，但它们对免疫系统的增强效果却扩大了。“这些细菌分泌的代谢分子或许会随着宿主的循环系统到达更多的地方，并促进那些地方的T细胞增长。”研究人员猜测。
细菌增强免疫力的图示。在此过程中，一种被称为“树突状细胞”的免疫细胞会帮助T细胞识别细菌抗原，启动T细胞的反应(DOI: 10.1038/d41586-019-00133-w)
外周血中循环肿瘤细胞分析检测的新方法
研究团队设计的仿生章鱼微流控芯片由上万个修饰有可以特异捕获CTC的核酸适体的微柱构成，这些微柱阵列根据确定性侧向位移方式排列，可在微米尺度上实现细胞尺寸选择性流体力学调控。CTC尺寸普遍大于血液细胞，因此CTC可与微柱反复碰撞，从而增加被核酸适体捕获的机率，而血液细胞因尺寸较小沿液流方向运动，从而减少与微柱碰撞而避免被误抓。
通过对41例正常、前列腺癌、结肠癌临床样本的盲测，该团队验证了所发展的芯片技术，仅需1 mL外周血就可以有效区分肿瘤患者和正常人，对肿瘤患者的检出率可以达到100% (38/38)，其中包括T1N0M0分期样本，并且通过谷胱甘肽配体交换释放机制，真实样本中CTC释放相率可达到75%以上。该工作在肿瘤分期诊断、动态监测、疗效评估、药物开发和预后监测等方面具有广阔的应用前景。
这一成果近期以内封面论文发表在Angew. Chem. Int. Ed.?杂志上，文章的第一作者为宋彦龄博士。
仿生章鱼芯片工作原理图。外周血可直接通入芯片，肿瘤细胞不断与三角形微柱碰撞并被章鱼状探针抓获，而血细胞直接穿过而不被保留。被抓获的肿瘤细胞可被无损释放，用于下游应用（DOI:10.1002/anie.201900205）
Science新年增刊：Precision medicine and cancer immunology in China
Targeted therapy for liver cancer: Challenges and opportunities：该文章由中国工程院院士王红阳团队撰写，文章总结了中国肝癌靶向治疗的研究进展，包括EGFR抑制剂、免疫疗法等，并重点讨论了其挑战和机遇。
Current status of immunotherapy in advanced HCC：该文章由中国人民解放军第八一医院副院长秦叔逵教授撰写。文章表示，原发性肝癌主要由肝细胞肝癌（HCC）组成，是全球最常见的癌症之一，在中国尤为普遍，发病率也在不断上升。该文章还对分子靶向疗法研究进展进行了介绍。
Challenges and prospects?for precision cancer?immunotherapy in China：该文章由北京大学肿瘤医院副院长沈琳教授团队撰写。该文章表示，近年来免疫治疗尤其是抗PD-1/PD-L1的免疫疗法已经在癌症治疗方面取得了重要的进展。与此同时，免疫治疗已成为中国的癌症研究和治疗的热门领域。在这篇文章中，作者根据中国人群的特点，讨论了癌症精准免疫治疗在中国人群的挑战和前景。
The rise of engineered?T-cell therapy in China：该文章由郑州大学第一附属医院生物细胞治疗中心主任张毅教授及解放军总医院分子免疫学研究所主任韩为东教授团队撰写，对我国CAR-T疗法的兴起和未来前景进行了深入探讨。文章表示，控制或消除癌细胞的方法有很多，包括肿瘤疫苗、化疗、放疗以及酪氨酸激酶抑制剂等。基础研究的进展使得恶性肿瘤的治疗有了显着改善。
Adoptive cell transfer?therapy: A strategic?rethinking of combination?cancer therapy：该文章由清华大学医学中心细胞治疗研究所所长张明徽教授撰写。近年来，免疫检查点抑制剂已经取得了诸多临床成果。但是，这些治疗方法仍然需要改进，研究人员仍在努力减轻它们的副作用。在这篇文章中，研究人员探讨了如何将ACT（adoptive cell transfer）作为更为广谱的癌症疗法加以利用，并与传统疗法结合以提高其治疗效果。
The challenges of radiation oncology in the era of precision medicine：该文章由中国工程院院士于金明团队撰写。文章表示，放射治疗是治疗癌症的重要手段。70％的癌症患者会进行进行放射治疗或者作为治疗的一部分。人类基因组测序为精准医学铺平了道路，尽管基因组研究的一些发现影响了化疗和靶向生物制剂的输送，但尚未影响放疗的临床应用。文章就放疗、精准放疗的研究进展，个性化放疗基因组学，放疗与靶向治疗结合、现代免疫靶向治疗结合的内容进行了探讨。
The role of multidisciplinary efforts in precision medicine and immunology for clinical oncology：该文章由北京协和医院肝脏外科赵海涛教授团队撰写。文章表示，肿瘤学处于精准医学的前沿，精准医疗正在将癌症的治疗模式向个性化转变。同时，免疫疗法也为临床医生、患者和研究人员带来了新的希望。然而，精准医学和肿瘤免疫治疗仍然面临一些挑战。文章就精准医学面临的最紧迫问题和癌症免疫疗法的挑战进行了分析，并对北京协和医院肝脏外科和转化医学中心的多学科团队进行了介绍。
Precision cancer medicine and immunology in China：该文章由广东省人民医院副院长吴一龙教授团队撰写。在中国，精准医学已经很大程度上改变了临床实践，并进一步塑造了肿瘤治疗标准的格局。中国研究人员已经为EGFR和ALK基因发生突变的非小细胞肺癌（NSCLCs）建立了标准治疗方案。同时，免疫疗法的研究也取得了诸多进展，未来国际市场竞争也将日益激烈。在文章中，吴一龙教授等人从生物标志物、患者的选择、免疫疗法等多个角度讨论了中国精准医学的研究现状，特别是肺癌的治疗研究方面，并对未来的发展方向进行了展望。
From big data to knowledge?in precision medicine：该文章由中国科学院院士陈润生及中国科学院计算技术研究所P.I.赵屹教授团队撰写，文章深入探讨了大数据在中国精准医学领域取得的巨大成果、当前挑战及未来发展趋势。文章表示，生物医学领域正处在一个数据爆炸增长的时代。在世界范围内，电子医疗病历系统的普及使得大量临床数据得以收集和储存起来。这些数据不仅包括大量在线或实时数据，还包括临床决策支持中的诊断和用药建议、病史记录、检测结果、医疗影像、电子录音等多种数据。此外，伴随着新技术的发展，基因组、转录组、表观组、蛋白组、代谢组、微生物组、暴露组等分子层面的数据，得以在几小时到几天内获得，多组学测序数据迅速产出并被广泛应用于精准医学的研究和临床应用，极大地加快了临床分析的速度。
The role of circulating cell-free DNA in the management of cancer in China：该文章由首都医科大学附属北京地坛医院曾辉教授和张恒辉教授团队撰写。文章从中国癌症管理的临床需求入手，阐明了生物标志物在癌症早筛、诊断和治疗中的意义，并详细介绍了cfDNA在疾病预防、疾病诊断、用药指导、疾病监测等方面的重要作用，并对cfDNA在中国癌症诊治中面临的挑战和未来发展方向进行了探讨。
Next-generation?sequencing–based testing?for cancer precision?medicine in China:?A review of technologies?and validation procedures：该文章由至本医疗科技CEO王凯博士团队撰写。文章表示，目前NGS技术在中国仍然面临着质量控制、生物信息学分析、临床注释以及NGS平台选择等方面的诸多问题。文章回顾了中国NGS检测技术的发展及其所面临的挑战，并探讨了未来NGS技术在中国癌症患者的临床应用前景。
ctDNA-NGS: The key to unlocking a molecular diagnostic revolution in the heart of Asia：该文章由上海安可济生物科技有限公司CEO应康博士团队撰写。文章提到，虽然肿瘤ctDNA在外周血中含量非常低，但NGS的灵敏检测能力恰好满足了ctDNA低频突变的检测要求。这篇文章中，作者对中国ctDNA-NGS在临床诊断中面临的挑战进行了分析，并给出了解决方案。
Science春节增刊封面。封面图画也相当具有中国特色艺术，DNA双链演化两条龙，形成双龙戏珠之意（图片来自Science）
PNAS：100%无漏、持续、实时抓捕CTC的分选仪
本项研究中，系统引入了一种新元素：光。血液通过小鼠背上的导管连续抽出，流入CTC分拣芯片，血液流过仪器某处时，有两条紧密间隔的激光照射芯片的流动通道，可以根据CTC通过两光点的时间间隔，计算出细胞的速度，以便于精确捕获CTC。最后，将CTC回收到管中，剩余的血液从另一导管返回到小鼠体内。
为了鉴别CTC，该系统使用了tdTomato：一类能发出红色荧光的荧光蛋白。荧光蛋白是一种自体会发光的蛋白。将荧光蛋白特异性靶向导入动物的癌细胞，不仅极大的提高了识别癌细胞的特异性，还可以可以省略染色的步骤，避免背景值的影响。因此，只有tdTomato表达阳性的细胞才能被设备所识别捕获，而tdTomato是被定向导入到CTC中的，也就意味着只要仪器捕获到tdTomato表达阳性的细胞，就等于抓到了CTC。
系统的组成和概貌（https://doi.org/10.1073/pnas.1814102116）
行业新闻
Keytruda年销售额反超Opdivo，2018年大卖71.71亿美元
其中Keytruda在2018年为默沙东贡献71.71亿美元销售收入，反超Opdivo（67.35亿美元），已经成为默沙东的头牌产品。
K药与O药历年销售额比较（图片来源：医药魔方）
Beckman Coulter宣布收购声波镊技术公司Labcyte
Labyte最著名的是其Echo?声波液滴喷射技术，该技术利用声波以无与伦比的速度和精度传输微量液体。Labyte公司的Echo液体处理设备使用该技术作为核心，能够方便地实现无监控运行，可以整合入其他系统。在诸如药物发现和基因组学等应用中，Labyte技术可以帮助实验室工作流程更快、更具成本效益。
Fluidigm宣布与Indica Labs达成联合营销协议
Hyperion?是Fluidigm公司于2017年10月发布的组织质谱成像系统，该系统的开发基于成熟稳定的Fluidigm? CyTOF?质谱流式技术，利用高度纯化的金属元素取代荧光基团作为标签，利用质量谱代替可见光谱进行检测。该系统最大的特点在于可同时对4 – 37个蛋白标记物进行成像检测，并在大幅提高检测通道的同时将背景噪音降到最低。系统多达135个的检测通道不仅适用于现有的检测分析，更可满足研究人员未来不断增长的实验需求。
HALO，是由美国Indica Labs 和苏州贝斯派生物科技有限公司共同推出的基于人工智能学习的数字病理图像分析平台。最新的HALO 2.3版本和动态Highplex FL模块增加了对无限数量的生物标记和细胞表型的支持，包括Hyperion成像系统生成的高度多路复用的IMC数据。 结合HALO和HALO AI中的空间分析和组织分类功能，这些平台为免疫肿瘤学及其他领域的多重数据分析提供了全面的解决方案。 支持HALO Link中的IMC数据，允许用户共享，管理，挖掘和查看图像和图像分析，促进与其他研究人员的协作。
HALO系统应用示意图
燃石医学宣布完成C轮8.5亿人民币融资
