THIS MONTH 肿瘤半月谈

作者：宸安生物? ? 时间：2019-04-01

科研新发现

科学家发现癌细胞会通过蛋白感染正常细胞，逃避免疫系统

3月26日，来自英国布拉德福德大学的研究人员在Scientific Reports上发表了最新的研究成果，前列腺癌细胞会通过“吐出”EN-2蛋白，来改变周围包括正常细胞在内的其他细胞的生理活性。前列腺癌分泌的这些EN-2蛋白被其他细胞吸收后，会促进这些细胞产生改变，加速肿瘤化，研究者还推测，EN-2会帮助癌细胞躲避免疫系统的攻击。

在过去的临床观察中，已有科学家发现前列腺癌和膀胱癌的病人尿液中,EN-2蛋白数目多少与肿瘤大小、肿瘤发展周期有很大联系, 但EN-2究竟在肿瘤发展过程中进行什么工作还并不清楚。文章的通讯作者Richard Morgan表示，“肿瘤想要生存、长大和传播，它就必须能够控制癌细胞的行为，同时还要将那些在癌细胞周围的正常细胞拉入自己的团伙。”在最新的这项研究中，Morgan发现前列腺癌细胞就正在利用EN-2完成这件事情。

另一方面，进入正常细胞的EN-2会发挥转录因子的活性，影响MX2基因的表达，从而让细胞具备抗病毒的能力。这是为什么呢？

研究人员推测癌细胞赋予细胞天然抗病毒能力后，免疫系统就会放松对这些细胞的监控，这也会让蛰伏在其周围的肿瘤细胞逃过免疫系统的追捕。Morgan表示，“我们认为肿瘤细胞在尽力避免周围的正常细胞被病毒感染，这样能够防止免疫系统来到自己的地盘进行检查。”目前，在免疫治疗中，会利用改造的病毒来引起肿瘤区的免疫反应，这样能让免疫细胞定位到癌细胞附近进行击杀。但是EN-2蛋白的这种功能或者会让免疫治疗的效率大打折扣。

前列腺癌细胞内部会释放一小部分EN-2蛋白，之后这些EN-2会被旁边静息的癌细胞吸收。吸收EN-2之后，静息癌细胞似乎是得到了新的命令，重新被激活，开始变得活跃起来?(DOI: 10.1038/s41598-019-41678-0)

Nature子刊: 3D打印肿瘤模型检测放化疗反应

3月18日，自然生物医学工程杂志发表了来自韩国浦项科技大学机械工程学院的Dong-Woo Cho教授以及首尔国立大学医学院Sun Ha Paek教授的关于建立患者特性性胶质母细胞瘤芯片的工作。

利用3D生物打印技术，研究人员将由患者来源的肿瘤细胞、血管内皮细胞和猪源脑组织细胞外基质打印形成癌—基质同心环性结构用以重建胶质母细胞瘤的体内结构、生物化学和生物物理特性以及径向氧梯度。

相较于胶原凝胶，胶质母细胞瘤细胞在猪源脑组织细胞外基质形成的凝胶中展现出了较高的细胞增殖速度，细胞侵袭效率。此外，脑组织细胞外基质也有效促进了内皮细胞的血管生成。从高抗药性、低存活率患者分离出的胶质母细胞瘤细胞在肿瘤芯片中也展现出了类似的放化疗抗性和高的细胞存活率。

利用3D打印技术建立患者特异性胶质母瘤芯片示意图 (DOI: 10.1038/s41551-019-0363-x)

Science封面文章：钾离子帮助突破癌症免疫疗法瓶颈

过去几年里，免疫疗法的问世，极大改变了人类治疗癌症的格局：在免疫疗法的协助下，许多原本无药可治的晚期癌症也能得到长期控制，甚至是“功能性痊愈”。然而，肿瘤免疫疗法并非“万能药”，而是有其瓶颈。其中，最关键的一个瓶颈在于，只有20%-30%的患者对免疫疗法有反应。对于大部分癌症患者而言，免疫疗法并不起效。

癌症免疫专家Nicholas Restifo博士带领团队发现，死亡的癌细胞会释放高浓度的钾离子，而这些钾离子能让周围的T细胞丧失攻击癌细胞的能力。在最新的研究中，他们回答了钾离子为啥能够抑制T细胞的活性。他们发现，如果环境中的钾离子浓度过高，T细胞的代谢会受到严重影响，无法从周围环境里吸取营养。此外，在钾离子的影响下，T细胞的表观遗传学修饰会发生变化，影响T细胞的分化。于是，这些T细胞一直被束缚在“干细胞状态”之下，只会不断自我复制，却无法顺利分化成具有杀伤性的效应T细胞。

当研究人员将发现的这一现象应用于基于肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocyte,TIL）的过继性T细胞疗法时，发现没有接受任何T细胞输注的小鼠，不到20天就全部死亡；接受普通T细胞输注的小鼠虽然活得更久，但在治疗的30多天后，死亡率就接近80%。相比之下，已经在体外历经过钾离子洗礼的T细胞，面对恶劣的肿瘤微环境，展现出了惊人的治疗效果。30多天后，小鼠的存活率高达100%，肿瘤面积也得到了很好的控制。

钾离子能对T细胞带来多种影响(DOI:?10.1126/science.aau0135)

反转：成年后，大脑海马体依然可以新生神经元

早前，曾有研究认为，海马体会一直产生新的神经细胞，这一过程被称为“神经发生”（neurogenesis）。虽然随着年龄增长，新生细胞的数量会有所减少，但是这一能力并不会丢失。然而，这一理念一直备受争议。

2018年3月，《Nature》上一篇题为“Human hippocampal neurogenesis drops sharply in children to undetectable levels in adults”的文章颠覆了过去的理论，来自加州大学旧金山分校的神经学家发现：一旦成年，大脑海马体区域的神经元似乎就停止再生了。

不过现在故事发生了反转。来自马德里Severo Ochoa分子生物学中心的神经学家María Llorens-Martín和团队在《Nature Medicine》期刊上发表文章提供了明确的证据：即便早已过了中年，大脑依然有能力生产出新的神经细胞。

在最年轻的捐赠脑样本中（患者43岁时去世），研究团队发现，每平方毫米的脑组织中约有4.2万个未成熟神经元。从43岁到87岁，新生神经元数量明显减少了30%。这意味着，成年后，神经元的新生数量会随着年龄的增长而下降。

同时，研究团队还分析了45名阿尔茨海默病患者去世后的脑组织（年龄范围在52-97岁）。结果显示，阿尔兹海默症患者的未成熟神经元数量比同龄健康捐赠者得少30%。而且，痴呆症状越严重，未成熟神经元数量就越少。

在一例68岁捐献者的脑组织中，发出红色荧光的神经元细胞(DOI:?10.1038/s41591-019-0375-9)

Nature子刊：免疫细胞或可用于癌症早筛

除常规筛查外，目前流行的无创癌症早筛方法有液体活检。因为，随着癌细胞的快速生长，一小部分癌细胞DNA（ctDNA）会脱落进入血液循环中。所以，理论上抽取血液就能够检测到癌细胞的这些“碎片”。

但事实上ctDNA在血液中并不富集，因此绝大多数时候液体活检并不能捕获足量ctDNA，尤其在癌症早期相对较小的时候就更是如此。

为解决这个难题，美国斯坦福大学医学院的Sanjiv Gambhir博士团队对免疫细胞中的巨噬细胞进行改造，成功在小鼠肿瘤模型中实现肿瘤细胞的早期检测和跟踪标记。

同癌症免疫疗法一样，Sanjiv Gambhir博士团队的“免疫早筛”也是利用机体自身的免疫细胞。这项技术或将成为癌症早期筛查的全新手段，相关研究于3月18日最新发表在国际知名学术期刊Nature Biotechnology上。

研究团队利用了巨噬细胞的天然优势。巨噬细胞在执行免疫功能时基因水平会产生变化。当巨噬细胞检测到肿瘤细胞时，相关基因启动子会被唤醒，从而激活巨噬细胞吞噬功能失常或死亡的细胞。

研究团队对巨噬细胞的这一过程进行了强化，他们将肿瘤相关启动子整合到巨噬细胞新的基因中，一旦巨噬细胞检测到可疑细胞，这些新的基因就会开启，并在血液或尿液中发出临床能够检测到的信号。

目前，这项技术可用于检测直径小至4毫米大小的肿瘤，不仅超过PET和cfDNA检测，还优于许多最先进的早期肿瘤检测技术。更重要的是，在敏感性上更是大大超过现有的癌症生物标志物。

经改造的巨噬细胞的检测过程 (DOI:?10.1038/s41587-019-0064-8)

Nature封面：仿生群体机器人问世，工程学重大突破

3月20日，Nature封面发布重大工程学突破——仿生物细胞群体机器人问世。这个“粒子机器人”，具有超强的鲁棒性和更高的可扩展性，实现了光向导运动和躲避障碍物。该论文一作为中国小伙儿，目前在哈佛大学任博士后研究员。

在该系统中，圆形的部件不能彼此独立运动，也不能单独操作。此外，每个部件只能通过沿其半径振荡、伸展和收缩来移动。作者将这种极简主义的方法称为“粒子机器人”。

在没有外部刺激的情况下，系统只能随机移动。然而，当组件被编程来调整它们的直径以响应不同的环境信号时，就会集体向信号源移动。

在不久的将来，这种群体机器人系统有可能改变很多影响工程和医学应用。例如，可以使用成群的粒子机器人将药物运送到目标区域，到达人体内部过去难以到达的区域。

粒子机器人群体可以向光源移动，也可以躲避障碍物，还可以搬运物体(DOI:?10.1038/d41586-019-00839-x)

新产品与技术

阿可拉定对比华蟾素一线治疗晚期肝细胞癌启动三期

阿可拉定是中药淫羊藿中提取分离得到的小分子免疫活性成分，主要作用于IL-6/JAK2/STAT3信号通路并发挥分子和细胞水平的多功能免疫调节， 包括下调PD-L1表达，抑制免疫抑制细胞、肿瘤细胞增殖和肿瘤干细胞活力。该药物的其他临床有：阿可拉定对比索拉非尼一线治疗PD-L1阳性晚期肝细胞癌受试者的有效性与安全性的多中心随机开放性Ⅲ期临床试验等等。

首个TCR- T 细胞注射液在国内获准临床

TAEST16001注射液，来自广东香雪精准医疗技术有限公司，2019年3月20日获NMPA用于治疗组织基因型为HLA-A*02:01，肿瘤抗原NY-ESO-1表达为阳性的软组织肉瘤的临床试验批准。

这意味着，首个TCR- T 细胞注射液在国内获准临床！

TAEST16001?注射液作为香雪精准研发管线的第一个产品，为?NY-ESO-1抗原特异性高亲和性?T?细胞受体转导的自体?T?细胞注射液，是经过?T?细胞受体（Tcell receptor, TCR）基因修饰的自体?T?细胞，该?T?细胞表面表达了特异性识别HLA-A*02:01?限 制 型 的 纽 约 食 管 鳞 状 上 皮 癌 抗 原?1?（?New York esophagealsquamous cell?carcinoma-1,?NY-ESO-1）的高亲和性?TCR。TAEST16001?针对的靶点是?HLA-A*02:01?及?NY-ESO-1?抗原肽组成的复合物，使用无自我复制能力的慢病毒转导自体?T?细胞，表达?NY-ESO-1?抗原特异性的?TCR。临床?PI?研究表明，TAEST16001?治疗的病人其回输的?T?细胞在体内能够长时间维持，并体现较好的治疗效果。

政策与共识

卫健委发布《体细胞治疗临床研究和转化应用管理办法（试行）（征求意见稿）》

2019年3月的最后一个工作日，国家卫健委发布关于征求《体细胞治疗临床研究和转化应用管理办法（试行）（征求意见稿）》，细胞从业者的朋友圈里立即被刷屏。而就在一个月前（2月26日），国家卫健委还发布了《生物医学新技术临床应用管理条例（征求意见稿）》。这两个文件从核心内容上一脉相承，如果说2月份的文件是奠定基调的话，而刚刚出台的文件就是落实到具体领域。

核心内容是明确了医疗机构作为责任主体，进行体细胞治疗等新技术的临床研究，获得安全有效性数据后，可以申请临床应用并收费。

从开发路径来看，和药品上市类似，只是几个关键环节做了替换，监管事务由药品变成医疗技术，监管机构由药监局变成卫健委，监管对象由药企变成医疗机构。

行业新闻

Illumina在德国起诉华大专利侵权

3月29日，Illumina已向位于德国杜塞尔多夫地区法院的BGI集团子公司Latvia MGI Tech提起诉讼，声称BGI的测序产品及相关试剂侵犯了Illumina在欧洲的专利，EP 1 530 578 B1，其中包括合成测序化学。

Illumina的高级副总裁兼总法律顾问Charles Dadswell在一份声明中说：“Illumina将不会容忍未经授权的侵权使用其专利技术。” “我们将继续监控该领域，并在我们的专利受到侵犯时适当提起专利诉讼。”

Illumina表示，’578欧洲专利先前得到了维护，其美国专利审判委员会去年肯定了其美国专利申请。 BGI已于2017年请求Illumina的美国专利号：7,566,537 B2进行当事人间审查，并于2018年PTAB拒绝了BGI的请求。

Illumina先前还涉及与Complete Genomics的专利纠纷，在BGI收购之前，最初在2010年起诉Complete Completeomics，然后在2012年再起诉。这些诉讼最终于2013年解决。

MGI Tech的拉脱维亚业务成立，旨在为该公司在欧洲的仪器销售做好准备。 MGI最近告诉GenomeWeb，该设施将于今年年底投入运营。

专注通用型肿瘤免疫产品（UCAR-T）开发及临床转化，「北恒生物」获1亿元A轮融资

细胞治疗研发企业北恒生物已完成约1亿元A轮融资，由德诚资本独家投资。通过本轮融资，北恒生物将继续完善人才结构及GMP设施建设，并推进通用型肿瘤免疫产品开发及临床转化。2018年4月，北恒生物曾宣布获得来自先声药业领投的数千万元天使投资。

北恒生物成立于2017年3月，总部位于中国南京，在新加坡设有分支机构，是一家专注于细胞免疫疗法研发及临床转化的高科技研发创新型企业，拥有多项肿瘤细胞免疫疗法相关专利，其中包括三项自主研发的UCAR-T（通用型CAR-T）发明。

融智生物QuanTOF平台荣获CISILE 2019自主创新金奖

2019年3月27日，由中国仪器仪表行业协会主办的第十七届中国国际科学仪器及实验室装备展览会( CISILE 2019)在北京国家会议中心开幕。在同期举行的“CISILE 2019年度自主创新奖颁奖仪式”上，融智生物新一代宽谱定量飞行时间平台QuanTOF通过层层专业评审，从众多科学仪器产品中脱颖而出，斩获自主创新金奖。

此次获得自主创新金奖的新一代宽谱定量飞行时间平台QuanTOF，是融智生物于2017年推出的一款基质辅助激光解吸飞行时间质谱仪。QuanTOF搭载了多项核心技术，通过对传统MALDI-TOF MS光、机、电、软件等全方位的重新设计与研发，不但具备传统MALDI-TOF所拥有的所有能力，同时在定量、大分子检测、宽谱分析以及质谱成像等方面都有质的提升。性能革新的新一代宽谱定量飞行时间质谱QuanTOF分析平台为MALDI-TOF拓展了更广泛的应用领域，同时使其成为目前唯一满足临床定量分析需求的MALDI-TOF MS产品。

高通量单细胞测序技术成果落地，「万乘基因」获500万元天使轮融资

基因检测初创公司万乘基因已获得500万元天使轮融资，投资方为合力投资，本轮融资主要用于建立上海中心实验室和代理商网络、研发细胞核高通量单细胞测序技术，以及设计制造单细胞测序设备。

万乘基因成立于2018年，主要业务是利用自主研发的高通量单细胞测序技术平台服务于科研、临床以及工业市场。现阶段，其高通量单细胞转录组测序商品化服务已经落地，并和数十家顶级三甲医院开展合作，为医生（科室主任以上）发表论文提供单细胞技术服务，且已有成果发表于Protein & Cell杂志。据悉，该成果是国内发表的首篇使用非10x Genomics技术的高通量单细胞转录组测序平台进行研究的论文，初步证明了该技术平台的稳定度。

恩泽康泰完成Pre A轮融资，布局外泌体肿瘤早筛

近日，北京恩泽康泰宣布已完成数千万元pre A轮融资。本轮融资由金芒投资领投，澜峰资本、恩然创投跟投。本次所募集到的资金，将主要用于外泌体在肿瘤早期筛查及临床诊疗方面的技术转化和产品研发。

北京恩泽康泰（以下简称“恩泽康泰”）成立于2017年6月，是一家先进的创新型生物高科技公司，也是国内首家专注于外泌体在肿瘤诊疗领域临床转化的公司。目前公司已建成一支来自于国内外顶级名校、多学科交叉的综合性团队，核心团队在液体活检，尤其是外泌体领域有多年的经验，已经申请多项外泌体分离及转化应用方面的专利。公司将十余年的外泌体基础研究、分子诊断技术及生物信息大数据相结合，依托“感恩、分享、协同、创新”的价值观，为临床医生、癌症患者以及高危人群提供辅助诊断、复发监控及早期筛查的产品。公司已针对各类型临床样本开发了一系列快速高效的外泌体分离专利技术。主要产品和服务涵盖肿瘤筛查、辅助诊断及复发监控等领域。目前已和国内各大医院顶级专家展开深度合作，完成包括肺癌、乳腺癌、结直肠癌、食管癌、胃癌、膀胱癌、前列腺癌等癌种在内的临床样本5000+例。

卡提医学完成数千万元融资布局实体瘤 CAR-T细胞疗法

近日，国内实体瘤CAR-T细胞疗法创新型领军企业，南京卡提医学科技有限公司宣布完成数千万元A轮融资。该轮融资由知名医疗基金元生创投独家投资，资本的进入将帮助企业加快探索实体瘤CAR-T细胞疗法这块尚待开发的金矿。

南京卡提医学科技有限公司是一家专注于免疫细胞治疗新技术研发与应用的高科技公司，拥有创新型CAR结构设计、病毒及细胞培养等高壁垒的技术平台。公司以肿瘤免疫治疗技术研发和应用为突破口，同步转化国外最新的肿瘤免疫治疗技术，积极推动创新性肿瘤免疫治疗技术，为肿瘤患者提供前沿的精准治疗方案。公司创始人王恩秀博士来自于美国宾西法尼亚大学，是CAR-T领军人物Carl June教授团队中核心人员，为CAR-T技术在美国临床的成功应用（如白血病患儿Emily Whitehead等病人的成功治疗）做出过重大贡献，在新一代实体瘤CAR-T研发应用中也处于国际领先地位。自2017年成立以来，卡提医学形成了以CAR-T技术为主导，CAR-NK、CAR-巨噬等多个研发项目并行推进的研发格局，公司建立起丰富的产品管线，并已经在国内和多家医院合作开展针对不同实体肿瘤的临床研究。

武汉华大吉诺因完成1.2亿元融资，助力肿瘤新生抗原靶向治疗产品的临床研究

3月19日，中国肿瘤免疫疗法研发企业——武汉华大吉诺因生物科技有限公司（以下简称“吉诺因”）举行了1.2亿元A轮融资签约仪式！本轮融资由广发信德投资管理有限公司（以下简称“广发信德”）领投。此外，在签约仪式现场，吉诺因还与高林资本签署了意向投资协议。

吉诺因是华大基因控股子公司，一直致力于肿瘤免疫细胞治疗的高新生物科技产业发展。依托华大基因一流的基因测序能力、大数据处理分析能力和严格的质量管理体系，吉诺因通过利用先进生命数字化技术，着力于肿瘤基因组、生物信息技术和肿瘤免疫的研发，旨在全方位激发人体免疫系统对抗肿瘤的活力，开发靶向肿瘤特异抗原的全新先进预防与治疗方案。

我们愿与您共同面对当今医学最严峻的挑战