THIS MONTH 1/2 肿瘤领域月报
作者：宸安生物? ? 时间：2018-11-15
科研新发现
剑桥科学家发现循环肿瘤DNA片段大小特征，更灵敏地检测早期肿瘤或成现实
从2016年FDA批准首个基于EGFR基因突变的液体活检产品，到今年8月bTMB被证实可以预测免疫治疗的效果，液体活检已在肿瘤治疗领域大放异彩。
不幸的是，血液中的肿瘤循环DNA分子含量通常远远低于血液中非癌症相关DNA的片段，这使得检测它们非常困难，特别是在癌症的早期阶段。
本月7号，英国剑桥大学科学家Nitzan Rosenfeld带领的团队，终于为液体活检打开了封印。他们发现了血液中循环肿瘤DNA和非肿瘤DNA片段的长度分布特征。找到了一种更灵敏的血液中肿瘤DNA检测方法。
研究者们在体外富集血浆中特定片段长度的游离DNA（cfDNA），然后测序，发现用测序结果区分肿瘤血液样本和健康血液样本时，曲线下面积超过0.99，而未富集的普通cfDNA检测只有不到0.8。此外，这种富集的方法可以使液体活检在更早期就能检测到癌症。这项研究发表在最新一期的著名学术期刊Science Translational Medicine?上。
对泛癌种患者的血浆DNA使用全基因组测序进行分析 (DOI:?10.1126/scitranslmed.aat4921)
PD-1联合阿帕替尼效果好，可通过CTC预测疗效
肝癌是一种恶性程度高、预后差的疾病。尽管不少患者在疾病早期就得到了诊断和治疗，但它的复发率依然很高。对于病情已进入中晚期的患者而言，预后更不乐观。如果癌症扩散到了周边的淋巴结，患者的5年生存率只有11%。当癌症扩散到其他器官后，5年生存率更是只有3%。作为一个肝炎大国，中国的肝癌发病率居高不下。在男性中，肝癌已是第三大高发癌症，仅次于肺癌与胃癌，是我国第2位的肿瘤死亡原因。在临床上，对于肝癌的有效治疗手段极为有限。对此我国科学家和药企对此一直在持续攻关。
近来恒瑞医药和解放军307医院徐建明主任的一项I期临床研究取得了突破性进展。开放标签、剂量递增和扩展临床研究（NCT03463876）用于评估国产PD-1免疫检查点抑制剂SHR-1210联合阿帕替尼在治疗晚期肝癌、胃癌和胃食管交界处癌的疗效及安全性。其研究成果发表在著名肿瘤学术期刊《Clinical Cancer Research》上。通过研究发现，阿帕替尼（Apatinib）与PD-1单抗联合治疗在体内具有协同抗肿瘤作用，效果显著，这为许多肝癌患者带来了希望和福音。
在临床上，CTC计数的临床意义已经非常明确，对于患者预后判断、疗效评价和个体化治疗都有着重要的指导作用。CTC上的PD-L1表达水平可以作为PD-1抑制剂的临床疗效的预测因子。在本研究中，基线水平≥20% PD-L1+++CTC的患者PFS和OS显著长于＜20%PD-L1+++CTC的患者。CTC作为液体活检的明星分子，它的临床应用一直被大家所关注。本次临床试验很好的说明了，PD-L1+++CTC可以作为PD-1药物疗效预测标志物。
PD-L1高表达CTC与PD-1免疫检查点抑制剂的治疗疗效相关（DOI:?10.1158/1078-0432.CCR-18-2484）
IO六合彩组合出示首批临床数据
11月9号，Nantkwest的华裔亿万富豪CEO黄馨祥（又译陈颂雄）在SITC年会上公布了其六组分免疫疗法组合在晚期转移实体瘤患者的初步数据。这个叫做肿瘤记忆疫苗（CMV)的组合包括多种新颖疗法和低剂量化疗，治疗次序为低剂量Abraxane、靶向CD16的异体NK细胞疗法(haNK)、激活NK细胞的IL15/受体融合蛋白N-803、病毒肿瘤个体化抗原、酵母肿瘤个体化抗原、PD-1或PD-L1抗体。2017-2018年间有30位患者使用了300个剂量的haNK、没有发生细胞因子风暴事件。加入N-803后在早期膀胱癌（CIS）产生86%完全应答、在Ta/T1 NMIBC产生100%应答。但六组分组合在晚期实体瘤只产生一例应答（为CR）、其余为稳定疾病。今天NK股票上扬37%。
在IO新靶点普遍乏力的大环境下NK的这些数据可以算是一个亮点，但是这种六合彩式的开发模式确实有点另类。前年辉瑞冒险开始三组分IO组合已经被认为是缺少理性，这种赌博式开发显然不是常规打法。当然黄馨祥一向以勇猛闻名，将Abraxane以29亿卖给新基后成为全球最富有医生。他借着拜登提出肿瘤登月计划向他征求意见也自己提出一个肿瘤登月计划，他当时给拜登的建议就是开发NK细胞疗法。在这两位之前MD Anderson最早提出肿瘤登月一说，所以实际上有三个肿瘤登月计划、这之间还发生过文字官司。虽然都想登月但目前尚没有人达到第一宇宙速度。
新药发现与六合彩非常相似，即很多长相几乎一模一样的技术中只有极个别技术会真正有用、如同中奖号码与随机组合并无显著区别。但新药与六合彩不同的地方是如果成功通常可以用已有科学知识解释，不象六合彩中奖也不知为什么中的。这些组分的任何一个显示疗效都是重要进展，如果能精诚合作简直就是奇迹。可以用科学理论解释的组合虽然比随机组合更可能成功，但这是你买5张彩票与一张彩票的中奖可能区别、都非常低。绝大多数有科学根据的技术并无治疗价值，而有些有效疗法上市几十年还没有令人信服的科学解释。尽管这个组合中的每个组分都是值得探索的技术，但每个都面临极高的失败可能和繁琐的细节优化。最近对IO专家的调查显示业界对IO新疗法有所下降，主要因为多个新机理临床信号欠佳。这哥六个组合起来就治愈肿瘤可能性很低。
肿瘤记忆疫苗（CMV)的组合示意
新产品与技术
诺华基因治疗产品初步定价500万美元，顶级终身疗效一次就够
当研究人员发布早期令人惊叹的基因治疗结果以治疗罕见的脊髓性肌萎缩症（SMA）时，Avexis得到了业界的关注。而，前不久诺华公司刚刚以87亿美元的价格收购该公司，并将SMA的主要候选疗法AVXS-101也一并收入囊中时，他们再次回到了聚光灯下。如今他们又一次成为焦点，因为他们对终身一次疗法AVXS-101定价400万到500万美元，引发广泛讨论与关注。
据路透社报道，AveXis总裁Dave Len
non告诉投资者，“400万美元是一笔巨款，但我们相信这是一个具有成本效益的点。”“我们通过其他研究表明，我们的成本效益在4百万到5百万美元之间。还有一个重要的背景，我们正在考虑如何评估AVXS-101的治疗价值。”
终定价可能更需要成本监管机构ICER和NICE的价格指导原则以及其审核，等待后续报道。
终身罕见疾病治疗的评估与定价（图片来源：novartis）
西比曼生物公布中国首个“现货”异基因干细胞产品获得受理
继2018年4月份获得CD19-CAR-T细胞产品的临床受理（受理号：CXSL1800035，CXSL1800046）短短半年后，11月7号医麦客记者在国家食品药品监督管理总局药品审评中心官网获悉，西比曼生物（Cellular Biomedicine Group, NASDAQ: CBMG）申请的CBM-ALAM.1异体人源脂肪间充质祖细胞注射液获得受理，受理号为CXSL1800109，适应症为骨关节炎。此次申报的药品类型为治疗用生物制品1类新药。这是国内首个“现货”异基因细胞产品获得受理，也是西比曼生物在国内成功获得受理的的第三个新药项目。
骨关节炎是一种以关节软骨的磨损、破坏、丢失，并伴有关节周围骨质增生的一种退行性疾病，主要表现为关节疼痛及功能障碍，其发病率位列非传染性疾病排名的前10位。在中国50岁以上的人群中有8.1%的人为有症状的膝骨关节炎患者，共计3000余万人。目前，中国骨关节炎患者的常规治疗包括口服消炎止痛和氨基葡萄糖类药物、关节腔内注射玻璃酸钠、物理治疗和外科手术等。美国骨科医师学会（AAOS）指南唯一推荐的骨关节炎治疗药物为非甾体类抗炎止痛药（《Treatment of Osteoarthritis of the Knee: Evidence-Based Guideline》AAOS, 2013），然而该类药物却无法延缓关节软骨磨损和骨关节炎的进展。因此在预防关节炎进展方面，目前还没有一种有效的干预方法，迫切需要一种新的治疗手段。
西比曼生物新药受理（图片来源：CDE官网）
肝癌患者的福音！FDA批准Keytruda治疗晚期肝细胞癌
2018年11月9日，星期五，默沙东（MSD，美国默克）公司发布新闻稿，宣布美国FDA加速批准了该公司的抗PD-1单抗药物KEYTRUDA?（pembrolizumab），用于治疗曾接受索拉非尼治疗的肝细胞癌（HCC）患者。这是该重磅药物获批的第14个适应症。
该批准基于KEYNOTE-224的肿瘤反应率和反应持久性数据。KEYNOTE-224是一项单臂、开放式、多中心试验，评估了104例正在使用索拉非尼治疗或索拉非尼治疗后出现疾病进展或对索拉非尼不耐受的HCC患者。该加速批准的有效性可能取决于确认性临床试验中的临床获益数据。
中国是肝癌大国。据有关数据表明，全球一半的肝癌患者在中国。KEYTRUDA已被NMPA（原CFDA）批准，商品名为可瑞达，用于黑色素瘤治疗。中国有着巨大的刚需，所以可瑞达上市一个月的销售业绩惊人。我们真诚希望其它适应症可以尽快获批，从而惠及更多的中国患者。
罗氏公布数字PCR仪最新研发进展！全新系统或将推动产业革新
近期，在美国召开的分子病理学协会年会上，罗氏报告了一款正在研发的数字PCR仪。罗氏方面表示，公司计划使该系统通过欧盟?CE/IVD?的认证，在临床进行商业化推广，并计划在美国获得上市前申请（510k）豁免认证，以进行销售。
报告中，罗氏首席科学家和qPCR系统研发部经理Nick Newton介绍了这款新的数字PCR系统。该系统正处于原型研发阶段，共包含两部分仪器：一个小型桌面分区仪和一个较大的台式分析仪。整套系统还包括分析软件，可以在本地笔记本电脑或台式电脑上运行。从组成上来看，该系统与Bio-Rad?的QX200极度相似。
Newton表示，该系统需人工添加样本，每个PCR板上都有8条通道。毛细管作用会牵引样本沿着通道沉降到不同反应单元。将PCR板放置到分区仪上，仪器会向其添加硅油密封胶加速样本沉降，并密封反应单元，确保单个PCR反应的进行。分区仪将配置触摸屏装置，每个PCR板的分区约花费2分钟。基于该数字PCR系统，罗氏计划针对不同应用提供3种类型的芯片：含有3万个反应单元的通用芯片；含有2万个反应单元、可最大限度地增加上样量的高灵敏度芯片；含有10万个反应单元、减少上样量的高分辨率芯片。相比之下，Bio-Rad平台的芯片是将20??L样品分成2万个反应单元。
此外，罗氏的数字PCR分析仪将全面整合热循环和分区成像的密封纳米板，可放置12块96孔板。研究人员还介绍，该系统最大的特点在于其更适合进行多靶点的混合检测（target multiplexing）。基因位点的扩增或缺失与多种遗传病相关，多通道检测技术将帮助研究人员检测更多靶点和多个参考基因。
二代PD1进入中国！
2018年11月12日，默克PD-L1/TGF-β双抗M7824获得我国CDE受理公示。该药兼具PD1和TGF-β双靶点，被称为二代PD1单抗药物。目前已在国际试验中获得了丰硕的研究结果。
药物M7824（MSB0011359C）是德国默克公司MERK研发的一种双功能融合蛋白，由程序性死亡配体1（PD-L1）的单克隆抗体组成，并融合了人转化生长因子-β（TGF-β）受体II的细胞外结构域。也就是一个药物可以同时有两个靶点，能同时拮抗TGFβ与PD-L1，这样就会极大地提升药物的有效率，并降低联合用药的副作用。所以M7824就是一种Y-trap药物，这个药物的临床前动物实验数据显示有效率是100%！全部的试验动物都产生治疗应答！
PD（L）1抑制剂二线治疗晚期NSCLC患者（未选定PD-L1）的总反应率（ORR）为12％至19％，所以急需更好的治疗策略。2018年ASCO报道了M7824二线治疗晚期NSCLC患者的临床试验结果。
该研究纳入了80例之前接受过标准治疗（化疗）的晚期NSCLC患者，其中75例患者可以进行PD-L1表达的评估。这些患者随机分为M7824(500mg)剂量组（n=40）和M7824(1200mg)剂量组（n=40）两个队列, M7824 使用周期为2周一次,直至疾病进展或出现不可耐受的毒性而停止。主要研究终点为ORR，次要研究终点为M7824的耐受性和安全性。经过35.2周的随访，总人群的ORR为25%，其中M7824 500mg的ORR为22.5%,而M7824 1200mg的ORR为27.5%。其中M7824 1200mg队列中，针对PD-L1≧1%的患者，ORR为40.7%，而PD-L1≧80%的患者，ORR高达71.4%！
政策与共识
无需临床直接上市！CDE发布第一批临床急需境外新药名单
为落实国务院常务会议有关会议精神，加快临床急需境外新药进入我国，国家药品监督管理局、国家卫生健康委员会制定了《临床急需境外新药审评审批工作程序》，并按程序组织专家遴选出48个临床急需境外新药，该名单前期已在国家食品药品监督管理总局药品审计中心网站公示。其中，8个品种已在近期获批上市，现将其他40个品种名单按程序对外公布（详见附件）。
列入临床急需境外新药名单的品种，可按照《临床急需境外新药审评审批工作程序》提交相关资料，直接提出上市申请，我中心建立专门通道加快审评。尚未申报的品种，可随时提出与我中心进行沟通交流，尽快提出上市申请。
(来源：CDE)
重磅！TMB终被写入最新NCCN指南！
在今年刚刚推出的非小细胞肺癌NCCN指南中，TMB赫然在列，成为非小细胞肺癌患者接受免疫治疗的推荐检测方法。
在非小细胞肺癌中开展的的临床研究（CheckMate?227），使用了FMI的伴随诊断产品FoundationOne CDx。结果表明：在TMB≥10 mut/Mb的晚期非小细胞肺癌患者中，与铂类双联化疗相比，nivolumab加低剂量ipilimumab治疗明显延长了1年的无进展生存率（42.6%?vs?13.2%），翻了3倍多；无进展生存期也显著延长（7.2月?vs?5.4月）[36]。
在刚刚闭幕的2018年欧洲肿瘤医学协会会议（ESMO）上，FMI的科学家又系统地分析了FoundationOne CDx计算的TMB与全外显子检测的匹配度。研究人员再次证实，只要临床组织样本中肿瘤细胞的含量能达到20%，FoundationOne CDx计算的TMB就能达到非常好的可重复性，可重现性，灵敏性和准确性。
这个研究结果是在全球范围内首次在III期临床试验中证实：无论PD-L1表达水平如何，只要非小细胞肺癌患者的TMB高，联合免疫治疗都能够给他们带来无进展生存期显著获益。也是首个证实TMB可以作为免疫治疗效果预测伴随诊断方法的前瞻性临床研究。
与此同时，另一项并列开展中的CheckMate568也表明，在接受nivolumab加ipilimumab治疗的非小细胞肺癌患者，TMB≥10 mut/Mb的患者中位无进展生存期几乎是TMB＜10 mut/Mb患者的3倍（7.1月 vs 2.6月），无论PD-L1表达水平如何。
这两个研究奠定了TMB在预测免疫治疗效果中的地位。
中国临床试验正式开启默许制！
北京时间2018年11月5日夜，药品审评中心官网显著位置，用红色显眼的标签更新了一个重要板块“临床试验默示许可公示”，这标志着中国的新药临床试验行政许可，由从前的“点头制”批准正式转入更加高效的“摇头制”批准时代。
点击进入该子项，可以获知首批默许的受理号共有8个，其中不但有大型的外资制药企业品种，也有CX开头的创新类国产新药。
首批默许名单（图片来源：药品审评中心官网）
行业新闻
诺奖无冕之王陈列平手握S15再出发，肿瘤免疫新里程碑来临？
10月23日，由陈列平博士创立的、专注于发现并开发下一代免疫药物治疗癌症和其他疾病的生物医药公司——NextCure，进行官宣，将启动Siglec-15（S15）抗体NC318的1/2期临床试验。
S15，是一种新型免疫调节靶点，表达于肿瘤微环境中的一组受限制的髓样细胞和某些肿瘤类型，包括肺癌、卵巢癌和头颈癌当中。据研究，S15可以促进抑制性髓样细胞的存活和分化，并能够负向调节T细胞功能，允许癌症发生与生长。
在临床前研究数据表明，NC318将会阻断S15的负面影响，或许在未来，NC318将会成为一流的免疫药物，具有治疗多种癌症类型的强大潜力。
关于靶点S15的免疫调节功能，最初就是在陈列平博士的实验室中发现的。
接下来，陈博士启动的Siglec-15（S15）抗体NC318的1/2期临床试验，将评估NC318在晚期或转移性实体瘤患者中的安全性和耐受性，并确定其药理活性和/或最大耐受剂量。在确定试验的第2阶段部分的推荐剂量后，NC318的疗效将在选定的肿瘤类型中进行评估。该试验正在美国的5个临床试验基地进行。
NC318在晚期或转移性实体瘤患者中的安全性和耐受性研究（图片来源：Clinicaltrials）
Illumina拟12亿美元收购Pacific Biosciences
11月2日，基因测序领域两大公司Illumina和Pacific Biosciences宣布达成协议，Illumina公司将以12亿美元的价格收购Pacific Biosciences。
?这一强强联手将有机结合Illumina公司的短读（short read）测序技术和Pacific Biosciences公司的长读（长读）测序技术，让基因组测序结果更为精准。
?Pacific Biosciences公司的长读测序技术将帮助完成特定基因测序项目，包括de novo测序和对高度同源的基因组区域的测序。长读测序市场据估计到2022年将增长至25亿美元。
?Pacific Biosciences公司最新的Sequel SMRT技术与Illumina公司基础设施的结合，将提高生物发现速度和临床洞见的产生。
历时十二年！曼彻斯特百万级神经元的类脑超算终开启
生物神经元是神经系统中的基本脑细胞，主要靠发射纯电化学能量的「脉冲」进行交流。神经形态计算使用包含电子电路的大规模计算机系统在机器上模拟这种脉冲。
SpiNNaker 独一无二，因为与传统的计算机不同，它不是通过标准网络从 A 点向 B 点发送大量信息来进行交流。相反，它模拟大脑里的大量并行交流架构，同时把数十亿小量信息发送到成千上万个不同的目的地。
计算机工程教授 Steve Furber 是这种计算机的最初构想者。他说：「SpiNNaker 重新思考了传统计算机的工作方式。我们实际上制造了一台工作方式更像大脑的机器，而不是传统的计算机，这非常令人激动。」
CD47败局已定？
最近，Celgene低调地中止了其CD47单抗CC-90002用于治疗AML (急性髓系白血病) 和高风险MDS (骨髓增生异常综合征) 的临床试验。虽然Celgene并未发布正式公告，敏锐的资本市场却已经表达出悲观情绪，CC-90002试验中止的当天，CD47领域其他公司，如Trillium，Forty Seven，Surface Oncology的股价均应声下跌。实际上，这并不是CD47领域遭遇的首个挫折，早在2017年末，Tioma (现更名Arch Oncology) 就终止了其CD47单抗Ti-061在欧洲的一项实体瘤I/II期临床。
Celgene并未详细说明CC-90002试验被终止的理由，仅表示“未能提供足够的积极数据来支持后续剂量评估“did not offer a sufficiently encouraging profile for further dose escalation/expansion”。虽然CC-90002联用美罗华 (Rituximab)用于CD20阳性非霍奇金淋巴瘤的I期临床仍在进行，却不得不让人再次审视CD47这个靶点的成药性问题。
CD47成为肿瘤免疫治疗潜在靶点的理论基础，在于肿瘤细胞上高表达的CD47，能够向巨噬细胞传递“别吃我”信号 (与巨噬细胞表面的SIRPα结合)，并战胜肿瘤细胞上表达的“吃我”信号 (如钙网织蛋白等)，从而屏蔽巨噬细胞的吞噬功能。那么，如果利用单抗等来阻断CD47/SIRPα信号通路，就可以恢复巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬，这是一种理想的状态。
然而，现实是，CD47背后隐藏着一个巨大的理论危机。CD47主导红细胞在体内的清除和平衡。这就意味着，CD47治疗药物杀伤肿瘤细胞的同时，会不可避免的误伤红细胞，导致出现红细胞凝集。确实，在临床试验中，贫血、血小板减少症成为一些在研CD47的剂量限制性毒性。更为重要的是，体内数量庞大的红细胞 (人体超过70%的细胞都是红细胞) 将成为肿瘤细胞最好的掩护者，在到达肿瘤细胞之前，CD47药物就被红细胞消耗殆尽。
因此，CD47药物开发的核心，就是如何在保护红细胞的同时，最大程度地杀伤肿瘤细胞，而这在理论上似乎很难做到。
CD47领域代表性公司
无码科技发布了一个希望你永远用不到的小工具
无码科技近日发布了一个小程序工具，名叫「全球临床试验」。
无码科技收集了来自全球超过 300,000 条临床试验数据，包括研究中心的位置和联系方式，并将持续进行更新和补充，以供有需求的用户查询。
药物或疗法研发过程中及上市后，会进行临床试验以验证其安全性和有效性。为了完成临床试验，研究中心需要进行受试者招募，这其中存在大量信息不对称带来的遗憾和低效。
无码科技希望能借助技术和产品的力量，让临床试验招募的过程变好哪怕一点点。让新药新疗法的获批效率更高，以惠及更多的人，同时也帮助那些以为走入绝路的人们获得最后一丝希望。
Nektar免疫刺激疗法NKTR-214与辉瑞达成合作
此次合作，将评估Nektar公司的先导免疫肿瘤学药物CD122偏向激动剂NKTR-214与PD-L1肿瘤免疫疗法Bavencio（avelumab，辉瑞/默克合作开发）、PARP抑制剂Talzenna（talazoparib，辉瑞开发）、雄激素受体抑制剂Xtandi（enzalutamide，辉瑞/安斯泰来合作开发）的联合疗法。
NKTR-214是一种研究性免疫刺激疗法，旨在直接在肿瘤微环境中扩增特异性抗癌CD8+效应T细胞和自然杀伤(NK)细胞，并增加PD-1在这些免疫细胞上的表达。NKTR-214靶向在这些抗癌免疫细胞表面发现的CD122特异性受体，以刺激它们的增殖。NKTR-214目前正在多种类型癌症中评估抗肿瘤活性，该药具有与现有免疫检查点抑制剂的抗体样给药方案。
中国 CAR-T 细胞治疗首个新药注册临床试验在复旦大学附属中山医院完成首例入组及采集
11 月 13 日，上海恒润达生生物科技有限公司宣布，抗人 CD19 T 细胞注射液（CD19 CAR-T 细胞）治疗复发 / 难治性 CD19 阳性弥漫大 B 细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤的 I 期临床研究（研究编号 HRAIN01-NHL01）已在复旦大学附属中山医院血液科刘澎主任及其团队的指导下，完成了首例患者入组及单个核细胞的采集。
HRAIN01-NHL01 研究是一项在中国开展的评价抗人 CD19 T 细胞注射液在复发 / 难治性 CD19 阳性弥漫大 B 细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤受试者中的安全性及疗效的 I 期临床研究，该研究为单中心、单臂、开放、剂量递增的 I 期临床研究，也是国内首个启动的 CAR-T 细胞治疗淋巴瘤的新药注册临床试验（IND）研究。
本研究于 2018 年 6 月 28 日第一批获得国家药品监督管理局（NMPA）的药物临床试验批件，并于 2018 年 10 月 8 日获得国内首个中国人类遗传资源管理办公室批件。2018 年 10 月 25 日在复旦大学附属中山医院正式启动，并于 2018 年 11 月 13 日完成首例患者入组及单个核细胞采集。
